ŽIVETI BEZBEDNO SA ORALNIM ANTIKOAGULANSIMA

Varfarin i Acenokumarol

Terapija varfarinom predstavlja u praksi pravi izazov, zbog njegove uske terapijske širine, profila neželjenih efekata kao i varijabilnosti metabolizma pacijenata i potencijalnih interakcija kojima lek podleže.٭

Pacijentovo znanje i informisanost o varfarinu pomaže u boljoj kontroli antikoagulacije.Stoga, uloga farmaceuta u antikoagulaciji je velika i dovodi do značajno boljih terapijskih ishoda.

Aspekti savetovanja pacijenata na oralnoj antikoagulantnoj terapiji

1. Mehanizam dejstva varfarina i acenokumarola
2. Terapijske indikacije i dužina trajanja
3. Režim doziranja
4. Komplijansa i način za poboljšanje
5. Monitoring
6. Potencijalne interakcije:
Lek-lek
Lek-dijetetski suplement
Lek-hrana
Lek-alkohol
7. Simptomi loše antikoagulantne kontrole i potencijalna neželjena dejstva leka
8. Trudnoća i dojenje
9. Akutne bolesti
10. Hirurške procedure i stomatološke intervencije
11. Fizička aktivnost

* rivaroksaban (Xarelto®), dabigatran(Pradaxa®) i apiksabansu oralni antikoagulansi, koji ne zahtevaju ovakav vid savetovanja, jer je njihov mehanizam dejstva takav da ne stupaju u toliki broj interakcija i ne zahtevaju monitoring.

Mehanizam dejstva varfarina i acenokumarola:

"Razređivanje krvi pacijenata u cilju lečenja i prevencije tromboembolijskih događaja."

Oralni antikoagulansi kompetitivno inhibiraju enzimsku redukciju vitamina K do njegovog aktivnog hidrohinonskog oblika, koji je neophodan u procesu aktivacije faktora koagulacije (II, VII, IX, X) u jetri. Svoje puno dejstvo ovi lekovi postižu tek nakon 48-72h, jer je potrebno vreme da se degradiraju postojeći faktori koagulacije,pa ukoliko je neophodan trenutni efekat paralelno sa njima uvodi se i (nefrakcionisani ili niskomolekularni) heparin ili fondaparinuks.

Indikacije i dužina trajanja terapije:

Najčešće indikacije za upotrebu OAT:

Duboka venska tromboza i plućna embolija - Prva pojava duboke venske tromboze se leči u periodu od 3-6 meseci. Kod rekurentne duboke venske tromboze, terapiju je neophodno primenjivati u dužem periodu, najmanje 12 meseci.

"DVT je stanje gde dolazi do formiranja tromba, najčešće u dubokim venama nogu, usled smanjenog protoka krvi (venske staze), oštećenja zida krvnih sudova...Nastali tromb može da se otkine, putuje kroz organizam i prouzrokuje dalja oštećenja (plućnu emboliju). Varfarin/acenokumarol je neophodan da spreči uvećanje nastalog tromba ili da spreči nastanak novog tromba."

Atrijalna fibrilacija - Zahteva doživotnu upotrebu antikoagulantne terapije usled povećanog rizika od ishemijskog moždnogudara.Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, može se razmotriti i uvođenje antiagregacione terapije, kao alternativa.

"Kod AF, jedan deo srca ne radi pravilno, pa usled poremećaja toka krvi, može doći do povećanog rizika od nastanka krvnog ugruška (tromba). Deo tromba može da se odvoji od osnove, putuje kao embolus i zastane dalje u krvnim sudovima, izazivajući ishemiju ili infarkt."

Pre i posle električne kardioverzije - Najmanje 4 nedelje pre i 4 nedelje posle, u zavisnosti od uspeha kardioverzije, u praksi često može biti i duži vremenski period.

Ugradnja veštačkih zalistaka - Svaki pacijent sa ugrađenom mehaničkom valvulommora biti na doživotnoj antikoagulantnoj terapiji.

"Mehanički srčani zalistak ljudski organizam prepoznaje kao strano telo i brani se lokalnim stvaranjem tromba, što može da blokira rad ugrađenog zalistka. Osim toga, tromb može cirkulacijom da dospe u razne organe i da dovede do poremećaja krvotoka u njima."

Doziranje:

Terapija varfarinom najčešće se otpočinje dozom od 5 - 10mg prvog dana (u slučaju starijih pacijenata inicajlna doza je niža), a zatim se doziranje prilagođava INR vrednosti. Doza održavanja se najčešće kreće od 3 - 9 mg, zavisnood odgovora pacijenta na varfarin, i primenjuje se jednom dnevno.

"Varfarin uzimati onako kako je propisano, uvek u isto vreme, preporuka je u večernjim satima (oko 18h-19h). Ako se dnevna doza preskoči, uzeti terapiju što je premoguće, isti dan.(do 6h od preskočenog vremena) Nikada ne duplirajte dnevnu dozu leka, kako bi nadoknadili propuštenu, nego nastavite uobičajeni režim doziranja narednog dana.Zabeležiti u antikoagulantnoj knjižici datum kada je doza preskočena, kako bi lekar ili antikoagulantna klinika imala kompletan uvid u terapiju."

Komplijansa i način za poboljšanje:

Redovno označavanje u kalendaru ili tabeli, kada je lek uzet.

"Od velike koristi može Vam biti upotreba nedeljnog dozatora. Prateći dane u nedelji i stanje u dozatoru najbolje ćete iskontrolisati sebe."

Monitoring:

Dejstvo antikoagulantne terapije prati se određivanjem protrombinskog vremena, čije su vrednosti izražene kao INR (internacionalni normalizovani odnos). Kod zdravih osoba, koje nisu na terapiji varfarinom, vrednost INR-a je oko 1. U slučaju duboke venske tromboze, ugradnje srčanih zalistaka*, atrijalne fibrilacije, kardioverzije ciljna INR vrednost je 2,5 (2-3), posle infarkta miokarda (2,5-3,5), dok kod rekurentne duboke venske tromboze, plućne embolije ciljna INR vrednost je 3,5.

*Kod pacijenata sa ugrađenim srčanim zalistkom ciljna INR vrednostzavisi od vrste i mesta gde je zalistak ugrađen, kao i od istorije bolesti pacijenta.

U ranim fazama lečenja INR se kontroliše svaki ili svaki drugi dan, a potom jednom u sedam dana, da bi po postizanju ciljne vrednosti, kod stabilnih pacijenata, preporuka bila jednom u mesec dana. INR je potrebno odrediti prilikom svake promene u kliničkoj slici ili terapiji pacijenta.

"Zbog uskog terapijskog opsega INR vrednosti i visokog rizika od krvarenja, neophodna je redovna kontrola INR vrednosti!!!"

Interakcije:

Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi, zbog jako složenog farmakokinetsko/farmakodinamskog profila, stupaju u brojne klinički značajne interakcije( zabeleženo je preko 250 interakcija drugih lekova sa varfarinom).

- Hemoragije (krvarenja) su najčešće i najozbiljnije komplikacije oralne antikoagulantne terapije. Učestalost i intenzitet krvarenja raste sa porastom INR-a.

(Pokazano je da je 81,6% pacijenata, koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom i na terapiji nekim od lekova sa kojim varfarin interaguje).

Neke od potencijalnih interakcija izmenđu varfarina/acenokumarola i drugih lekova.

Lekovi koji utiču na aktivnost antikoagulantne terapije
Pojačavaju Umanjuju
Analgetici Imunosupresivi
Aspirin, NSAIL/COX2 inhibitori Azatioprin
Paracetamol >7g nedeljno Citostatici
Tramadol Merkaptopurin
Antibiotici Antibiotici (Tuberkulostatic)
Eritromicin, azitromicin, klaritromicin... Rifabutin
Sulfametoksazol-trimetoprim Rifampicin
Ciprofloksacin
Norfloksacin
Metronidazol
Tetraciklini
Antimikotici Antimikotici
Azolni antimikotici: ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, mikonazol Griseofulvin
Terapija GIHT-a
Alopurinol
Terapija za KVS
Amiodaron
Propafenon
Statini simvastatin, fluvastatin,rosuvastatin
Fibrati fenofibrat, gemfibrozil
Terapija za CNS Terapija za CNS
Fenitoin-Inicijalna doza Fenitoin-Hronična upotreba
TCA-Amitriptilin Karbamazepin
SSRI-Fluoxetin, sertralin, paroxetin Primidon
Terapija za GIT Fenobarbiton
IPP-omeprazol
Laktuloza

"Ukoliko je neophodna dugotarjna upotreba interagujućeg leka sa varfarinom, nakon tri do sedam dana od njegovog uvođenja izmeri se INR i doza varfarina prilagodi nastaloj interakciji."

"Oprez kod primen analgetika, ne koristite acetilsalicilnu kiselinu (osim ako nije propisana od strane lekara) i NSAIL (Brufen®, Diklofen®, Naproksen®...). Lek izbora u terapiji bola bio bi paracetamol."

"Ukoliko je primena interagujućeg antibiotika neophodna, potrebno je izmeriti INR vrednost nakon 72h od njegovog uvođenja, i po potrebi korigovati dozu varfarina."

"Ako je pacijent stabilizovan na oralnoj antikoagulantnoj terapiji, nekontrolisano povlačenje nekog od interagujućih lekova može imati ozbiljne posledice."

Neke od potencijalnih interakcija između varfarina/acenokumarola i biljnih lekove

Biljni lekovi koji utiču na aktivost antikoagulantne terapije
Pojačavaju Umanjuju
Anis Hajdučka trava
Beli luk* Imela
Brusnica Kantarion
Crvena detelina Zeleni čaj
Celer
Divlji kesten
Glukozamin/Hondroitin/Đavolja kandža
Ginko biloba
Kora vrbe
Đumbir
Riblje ulje (omega3 m.k.)
Žen-Šen

Biljne lekove treba uvoditi u terapiju samo kada za to postoji jasna indikacija.

*"Redovno konzumiranje namirnica koje sadrže beli luk ne bi trebalo da predstavlja problem u kontroli INR-a, izbegavati suplemente na bazi belog luka."

"Visoke doze Vitamina E mogu produžiti vreme zgrušavanja i povećati rizik od krvarenja. Preporuka za pacijenta bi bila upotreba multivitaminskih preparata sa nižim dozama tokoferola.Primena koenzima Q10 može umanjiti dejstvo OAT i povećati rizik od stvaranja tromba."

"Prilikom kupovine pomoćnih lekovitih sredstava obavezno naglasiti svom farmaceutu da ste na antikoagulantnoj terapiji."

Namirnice bogate vitaminom K kod prekomerne upotrebe mogu umanjiti dejstvo antikoagulantne terapije i razviti rizik za pojavu tromboembolijskih komplikacija.

"Iz ishrane nemojte isključivati namirnice bogate vitaminom K, samo je potrebno da njihov unos bude uravnotežen kako bi INR vrednost bila stabilna (svaki dan po malo). Konsultujte lekara ukoliko je neophodno smanjenje telesne mase."

Vrsta hrane Količina (g, šolja, kom) Vitamin K ( µg ) Vrsta hrane Količina (g, šolja, kom) Vitamin K ( µg )
Artičoka Šolja 24,9 Kajsija 1 kom 1,2
Blitva kuvana Šolja 880 Kajsija sok Šolja 5,7
Brokoli Šolja 220 Kivi 1 kom 30,6
Boranija Šolja 20 Kruška 1 kom 12,4
Celer Šolja 56,7 Kompot od mešanog voća Šolja 6,4
Grašak Šolja 40 Malina Šolja 10
Krastavac Šolja 9 Narandža 1 kom 0,6
Kupus svež Šolja 42 Šljiva kompot Šolja 11
Kupus kiseli Šolja 540 Višnja 10 kom 1,4
Kupus kuvani Šolja 73,4 Šljiva suva 5 kom 25
Krompir pire Šolja 12,6 Šljiva sveža 70g 4,2
Krompir kuvani Šolja 3,3 Indijski orah 30g 9,8
Kelj Šolja 1054 Lešnici 30g 4
Mladi luk 100g 207 Musli Šolja 0,5
Paradaiz svež 1 kom 9,7 Čips 30g 6,3
Paradaiz sok Šolja 5,6 Džigerica 85g 3,3
Paprika zelena 1 kom 8,8 Jagnjetina 85g 3,6
Paprika crvena 1 kom 5,8 Junetina 85g 1,2 - 2,0
Peršun Šolja 980 Tunjevina konzerva 85g 37.4
Pirinač (beli,žuti) Šolja 0 - 1,2
Spanać Šolja 987 Piletina (meso) 150g 0,3 - 1,5
Šargarepa kuvana Šolja 21,5 Piletina (meso+kožica) 150g 3,4
Šampinjoni Šolja 0,2 Jogurt Šolja 0,5
Zelena salata 60g 57,4 - 97,2 Soja mleko Šolja 7,4
Asparagus Šolja 144 Punomasni sir 250g 2,7
Banana 1 kom 0,6 Sir tofu 120g 2,4
Breskva 1 kom 2,5 Sir feta 30g 0,5
Kompot od breskve Šolja 4,5 Mlečna čokolada 40g 2,5
Borovnica Šolja 28,5 Jaje prženo 1 kom 2,6
Grožđe 150g 23,4 Jaje kuvano 1 kom 0,2
Jabuka zelena 1 kom 60 Margarin 15g 14
Jagoda Šolja 20 Majonez 15g 6
Kupina Šolja 28,5 Maslinovo ulje 15g 8,1

Upotreba alkohola:

Treba izbegavati povremenu ili redovnu primenu veće količine alkohola. Akutna upotreba alkohola pojačaće dejstvo antikoagulantne terapije i rizik od krvarenja, za razliku od hronične ingestije (alkoholizma), koji će umanjiti dejstvo i povećati rizik za pojavu tromba.

Mala čaša vina (125ml, vol 12%) -1,5 AJ
Mala čaša vina (125ml, vol 14%) -1,75 AJ
Standardna čaša vina (175ml, vol 12%) -2,1 AJ
Standardna čaša vina (175ml, vol 14%) -2,45 AJ
Krigla (~500ml) piva srednje jačine (vol 3,6%) ~2 AJ
Krigla (~500ml) jakog piva (vol 5,2%) ~3 AJ
Limenka piva (440ml, vol 4.5%) -2 AJ
Flaša piva (330ml, vol 4,5%) -1,7 AJ
Žestoko piće (25ml, vol 40%) -1 AJ

"Svedite unos alkohola na minimum. Male količine (1-2 alkoholne jedinice dnevno) neće uticati na efekat leka kod pacijenata sa zdravom jetrom."

Potencijalna neželjena dejstva i znaci loše antikoagulantne kontrole:

Blago krvarenje može se javljati povremeno:
- Krvarenje pri pranju zuba
- Krvarenje posle manjeg reza, koje staje posle nekoliko minuta
- Povremeno krvarenje iz nosa

Masivnija krvarenja: (koja zahtevaju hitno javljanje lekaru i kontrolu INR-a)
- Produženo krvarenje koje se ne zaustavlja više od deset minuta
- Iznenadna pojava modrice bez razloga
- Hematurija (Urin crvene ili braonkaste boje)
- Melena (Crna stolica)
- Hemoptiza (Iskašljavanje krvi)
- Menstrualna krvarenja obilnija i dugotrajnija od normalnog

Faktori rizika za pojavu krvarenja:
- Loša kontrola INR vrednosti( INR iznad 4)
- Pacijenti starosti preko 75 godina
- Postojanje GIT krvarenja u istoriji bolesti
- Hipertenzivna kriza (krvni pritisak ≥180/100 mmHg)
- Insuficijencija jetre
- Traume
- Primena NSAIL, antiagregacione terapije...

Znaci i simptomi duboke venske tromboze: (koji zahtevaju hitno javljanje lekaru)
- Osećaj težine i napetosti u zahvaćenom ekstremitetu
- Otok (obim ekstremiteta je značajno povećan)
- Bol
- Crvenilo i cijanoza kože

Kao neželjena dejstva još se mogu javiti raš, alopecija, dijareja, mučnina, povraćanje...

Trudnoća, dojenje, hormonska kontracepcija:

Varfarin/acenokumarol su teratogeni, i ne smeju se koristiti u trudnoći, naročito u prvom i trećem trimestru.

Varfarin se može bezbedno koristiti u toku laktacije, prisutan je u mleku u neznačajnim količinama i nema antikoagulantno dejstvo na novorođenče. Pedijatar trebada bude informisan da je dojilja na terapiji varfarinom.

Žene u reproduktivnom periodu, ako kao kontraceptivnu metodu koriste hormonske kontraceptive, razmatra se upotreba progesteronskih preparata.

"Ukoliko dođe do začeća ili planirate trudnoću, dok ste na OAT, odmah obavestite lekara, kako bi se razmotrila zamena varfarina niskomolekularnim heparinom, što će omogućiti razvoj zdravog ploda."

Akutne bolesti:

Neka patološka stanja mogu uticati na efekat varfarina/acenokumarola.
- povraćanja ili dijareje ( koje traju duže od 1-2 dana)
- prehlade (temperatura viša od 38℃) ili infekcije, koje traju duže od 2 dana
- pad, ozbiljne povrede

"U navedenim stanjima pacijent je u obavezi da se javi lekaru."

Hirurške procedure/stomatološke intervencije:

Nekomplikovano vađenje zuba(manji dentalni hirurški zahvati) mogu se sprovesti pri INR vrednosti ispod 4, ukoliko pacijent nije na kombinovanoj antiagregacionoj i antikoagulantnoj terapiji ili nema insuficijenciju jetre/bubrega, trombocitopeniju ili druge poremećaje hemostaze.

"Neke hirurške ili stomatološke procedure mogu zahtevati prekid ili smanjenje doze varfarina zavisno od rizika za pojavu tromboembolijskih komplikacija, tako da pre svake lekarske intervencije neophodno je skrenuti pažnju da ste na oralnoj antikoagulantnoj terapiji i sa sobom uvek nosite antikoagulantnu knjižicu."

Fizičke aktinosti i putovanja:

"Izbegavajte visoko rizične aktivnosti koje mogu izazvati povrede. Informišite lekara ako planirate da putujete avionom.Obavestiti lekara ili antikoagulantnu kliniku o planiranom putovanju kako bi se obezbedile dovoljne količine leka i zbog provere INR (naročito ako je naredni test predviđen u periodu putovanja)."

Literatura

National Patient Safety Agency. Anticogulant therapy: Information for community pharmacists www.npsa.nhs.uk/nrls/alerts/anticoagulant

British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary, 63rd ed. London: BMJ Publishing Group; 2012

British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation: 4th edition.

Tim za farmaceutsku zdravstvenu zaštitu
Milica Ječmenica, dipl. farm., spec farmaceutske zdravstvene zaštite

7. april - svetski dan zdravlja